특정 유전자 변이를 가진 제2형 당뇨병 환자는 최근 비만 및 당뇨 치료제로 널리 쓰이는 'GLP-1' 계열 약물의 치료 효과가 일부 떨어질 수 있다는 연구 결과가 나왔다. 미국 스탠퍼드대 의대 애나 글로인(Anna L. Gloyn) 교수 연구팀을 비롯한 국제 공동 연구진은 당뇨병 환자 1,119명의 임상 데이터를 분석해 이 같은 가능성을 확인했다. 이번 연구는 당뇨약 처방 시 환자의 유전적 특성을 고려하는 맞춤형 의료의 필요성을 보여주어 주목받고 있다.
연구팀은 호르몬 활성화에 관여하는 'PAM' 유전자의 변이가 제2형 당뇨병 치료제 반응에 미치는 영향을 살폈다. 이 PAM 유전자 기능이 떨어지는 변이는 전체 인구의 약 10%에서 발견되는 것으로 알려져 있다. 이에 연구진은 GLP-1 계열 약물을 투여받은 환자 1,119명의 임상 코호트 데이터를 메타분석해 변이 보유 여부에 따른 당화혈색소(HbA1c) 변화를 약물 투여 6개월 후 비교했다.
분석 결과, PAM 유전자 변이 중 하나(p.S539W)를 가진 환자들은 GLP-1 약물 치료 6개월 후 당화혈색소가 평균 0.69% 감소하는 데 그친 것으로 나타났다. 이는 변이가 없는 환자군의 평균 감소 폭인 1.24%와 비교할 때 혈당 강하 효과가 상대적으로 약 44% 낮게 나타난 수치다. 실제로 당뇨병 치료의 주요 목표인 '당화혈색소 7% 미만'에 도달한 비율도 변이 비보유자는 25.3%에 달했으나, 변이 보유자는 11.5%에 불과했다. 실험 결과, 유전자 변이 보유자는 체내 GLP-1 농도가 높아져도 수용체가 제대로 반응하지 않는 'GLP-1 저항성' 상태가 나타나는 것으로 관찰됐다.
다만 이 유전자 변이는 GLP-1 수용체 작용제 계열 약물의 효능에만 주로 영향을 미치는 것으로 보인다. 메트포르민이나 설포닐우레아, DPP-4 억제제 등 다른 기전으로 작용하는 주요 당뇨 약물에 대한 효능에는 별다른 영향을 미치지 않는 것으로 확인됐다. 또한 이번 연구가 주로 혈당 조절에 초점을 맞췄기 때문에, 해당 변이가 체중 감소 효과에도 동일하게 영향을 주는지에 대해서는 아직 명확한 결론을 내리기 어려워 향후 추가적인 연구가 더 필요하다는 입장이다.?
연구의 교신 저자인 스탠퍼드대 의대 소아내분비·당뇨병과 애나 글로인 교수는 환자 맞춤형 약물 선택의 중요성을 언급했다. 글로인 교수는 "이번 연구 결과는 PAM 유전자형이 GLP-1 치료 반응을 결정하는 새로운 요인임을 시사했다"며 "앞으로 제2형 당뇨병 관리에서 적절한 약물을 선택하기 위해 정밀 의료 체계를 구축하는 데 중요한 근거가 될 것"이라고 설명했다.?
한편, 이번 연구 결과(Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists: 펩티딜-글리신 알파-아미드화 모노옥시게나제의 제2형 당뇨병 위험 대립유전자가 GLP-1 수치 및 GLP-1 수용체 작용제 반응에 미치는 영향)는 지난 3월 29일 국제 학술지 '게놈 메디슨(Genome Medicine)' 온라인판에 게재됐다.
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